辅助用药大限将至 中药注射剂的自救还来得及吗？

     2019年2月焦点访谈对辅助用药目录报道的新闻，被业界认为是全国版《辅助用药目录》的提前预热。2019年国务院发布的加强三级公立医院绩效考核工作的意见，将辅助用药列入考核指标。此外，《关于征求开展药品使用监测和临床综合评价工作通知（征求意见函）》提到要抽取不少于1500家公立医院全面监测合理用药，对辅助用药的实际用量的监控有可能进入过程管理阶段。

     中药注射剂作为其中用量较大，国内独有产品，常常被各省定为“辅助用药”目录的常客。2017年的限制主要是限制在二级及以上医疗机构使用。

    2019年4月，四川省关于征求《关于完善国家基本药物制度的实施意见（征求意见稿）》意见的公告中提到基本药物目录内的药品原则上不应纳入辅助用药重点监控目录，这意味着基药目录中的中药注射剂都有可能得到不进入基药目录的豁免。

     2018年新版基药目录的中药注射剂有：

    柴胡注射液（2ml）

    参麦注射液（10ml、20ml、50ml、100ml）

    生脉注射液（10ml、20ml）

    清开灵注射液（2ml、10ml）

    血栓通注射液（2ml:70mg，5ml:175mg）

    注射用血栓通（冻干）（100mg、150mg、250mg）

    血塞通注射液（2ml:100mg，5ml:250mg，10ml:250mg）

    注射用血塞通（冻干）（100mg、200mg、400mg）

    丹参注射液（2ml、10ml）

    脉络宁注射液（10ml）

    实际上，中药注射剂进入基药目录的产品并不多。

    中药注射剂自救：再评价研究

    总局关于征求《关于鼓励药品医疗器械创新实施药品医疗器械全生命周期管理的相关政策》（征求意见稿）意见的公告（2017年第54号）中曾提到“开展上市注射剂再评价。按照《药品管理法》相关规定，需要根据注射剂药品科学进步情况，对已批准上市注射剂安全性、有效性和质量可控性开展再评价。生产企业须将批准上市时的研究情况、上市后跟踪研究情况等进行综合分析，开展产品成分、作用机理和临床试验研究，评估其安全性、有效性和质量可控性”，但是该政策主要针对的是化学药注射剂，并不针对中药注射剂。

     中药注射剂进入辅助用药目录后不少企业都考虑通过临床有效性试验自救，包括多中心临床、真实世界的研究。据路边社消息，某省省局曾在会议上众嘈中药注射剂做多中心是浪费钱。

    网传辅助用药名单中，天然药物注射剂一直是名单常客。本文选择了经常上榜的35种中药注射剂发现其中一直没有查到临床研究试验数据的有15种，分别是红花黄色素、醒脑静、疏血通、瓜蒌皮、参芪扶正、肾康、骨瓜提取物、丹参川芎嗪、银杏叶提取物、鸦胆子油乳、香菇多糖、生脉、鹿瓜多肽、大株红景天和参芎葡萄糖。

    喜炎平、血塞通、痰热清、康艾、谷红、艾迪、消癌平和热毒宁在2017年以前已启动临床研究，但是2017年没有启动新的临床研究。但是由于就算项目完成，从目前的辅助用药是按照销售额排名决定的，而不是根据中药注射剂是否按适应症治疗评判的，即使试验数据结果良好，也难以改变产品进入辅助用药目录的命运。

    辅助用药名单中35种天然药物注射剂2017年以来登记上市后临床研究情况如下：

    中药企业的转型之路

    中药企业想要坚持中药研发，目前主要有两条路。

    经典古方：暂未有“经典名方物质基准”申报公示

    2018年4月13日，国家中医药管理局关于发布《古代经典名方目录（第一批）》，2018年6月国家药品监督管理局关于发布古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的公告（2018年第27号），经典名方制剂的研制分“经典名方物质基准”研制与制剂研制两个阶段。申请人应当按照古代经典名方目录公布的处方、制法研制“经典名方物质基准”，并根据“经典名方物质基准”开展经典名方制剂的研究，证明经典名方制剂的关键质量属性与“经典名方物质基准”确定的关键质量属性一致。

   “经典名方物质基准”，是指以古代医籍中记载的古代经典名方制备方法为依据制备而得的中药药用物质的标准，除成型工艺外，其余制备方法应当与古代医籍记载基本一致。国家药品监督管理局药品审评机构在收到首家申请人提交的“经典名方物质基准”相关资料后5日内，应当在其网站公示申请人名单，公示期为6个月。公示期内，其他申请人可继续通过申请上市程序提交自行研制的该“经典名方物质基准”相关资料，申请人名单一并予以公示。

    2019年3月29日，国家药监局综合司才公开征求古代经典名方中药复方制剂及其物质基准申报资料要求(征求意见稿)意见。这意味着目前经典名方物质基准还没开始正式申报，暂未有生产厂家能进入中药复方制剂研制的阶段。

    中药新药：获批数量少

    2017年10月7日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提到了要建立完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，处理好保持中药传统优势与现代药品研发要求的关系。值得注意的是未来中药注册申请需提交上市价值和资源评估材料，突出以临床价值为导向，促进资源可持续利用。

    中药新药的临床指导原则一直在颁布更新。2015年国家食品药品监督管理总局关于发布中药新药临床研究一般原则等4个技术指导原则的通告其中包括了《中药新药临床研究一般原则》、《中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则》、《中药新药治疗中风临床研究技术指导原则》和《中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则》。2016年颁布《中药新药治疗流行性感冒临床试验指导原则》。2017年发布《中药新药用于肠易激综合征临床研究技术指导原则》、《中药新药用于功能性消化不良临床研究技术指导原则》、《中药新药用于咳嗽变异性哮喘临床研究技术指导原则》、《中药新药用于类风湿关节炎临床研究技术指导原则》和《中药新药用于慢性心力衰竭临床研究技术指导原则》5个中药新药临床研究技术指导。上述方向都是中药可以发挥作用的方向。

    近两年新药获批主要还是以口服药为主，特别是口服液和颗粒剂，但是获批数量并不多。如2018年批准了4个中药新药，其中2个是妇科产品，一个类风湿关节炎产品，一个感冒产品。

    小结

    中药是我国的独有产品，进入辅助用药目录的原因是其成分较复杂，难以定量，有效性和安全性尚不明确。2017年以来，不少企业也积极开展临床研究自救，然而企业自救以后是否就能脱离“辅助用药”的“标签”呢？这可能还是要辅助用药有一个明确的定义，并且要有客观的第三方给与专业性的判断。很多时候中药被攻击的原因是成分不单一，不可控制质量，如果中药视为同一类结构相似的小分子含量不高联合起作用，各含量较低可减少副作用但同时疗效有效，中药就具备治疗价值，但是这需要药学研究和临床数据去佐证，中药注射剂自救的道路漫长然而真的走出一条路来说不定就“剩”者为王了。

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