浅析：GMP体系下的偏差及其控制

    从“质量是检验出来的”到“质量是生产出来的”，再到“质量是设计出来的”，质量保证体系的核心原则在不断的进化着，这也体现了对药品质量全生命周期的系统性控制。然而，再完美的设计，在实际生产过程中，也会出现一定的偏差，如果对偏差的管控不严，就会使得实际生产过程越来越偏离预先批准的程序，甚至走上极端...要知道，国内外太多的药害事件都是来源于偏差的有意隐瞒和无效控制！

    1. GMP体系~偏差的定义

    我们先看一下对于偏差的定义！所谓偏差，是一种非预期事件，可能会影响产品的安全、质量和有效性。根据ICH定义，偏差是指对批准指令或规定标准的任何偏离。任何与已批准的质量标准、检验方法、操作规程、管理文件、工艺规程、环境和生产全过程中各种相关影响因素不相符的情况都视为偏差。

    具体描述可如下：外部供应服务与规定要求不符；生产、检验、计量环节、设备设施、方法、规程设计与实际需求偏离；从事生产、检验、计量或有资质要求的岗位及人员的资质或技能与要求不符；药品生产环境检测参数与规定限度不符；生产设备、器具性能或状态与要求不符；生产、检验操作与规程不符；原辅料投料数量或药品中所含成分数量与处方不符；生产工序控制参数或动态监控参数与规定不符；物料或成品检验项目或检验数据与规定限度不符；生产过程中使用的与物料直接接触的水、气等与规定不符；生产周期超出规定要求；样品的留样观察、稳定性考察数据与规定不符；清场效果及残留检测数据与要求不符；包装材料、标签、说明书等与要求不符；批号、效期、生产日期与要求不符等。

     2. GMP体系~偏差的分类

     通常，企业按严重程度不同将偏差分为重大偏差和次要偏差。重大偏差是影响或可能影响产品最终质量，不符合预定用途和注册要求，导致产品返工、收回甚至销毁的事件。次要偏差是不影响产品质量或对质量影响甚微的事件。实际生产活动中偏差不可能避免，只能通过健全偏差管理体系来减少偏差的产生，对已发生的偏差进行有效控制。

     除以上外，偏差的分类还有很多种形式：如按传递方式不同，可分为可传递偏差和不可传递偏差；按原因明确情况不同，可分为可见偏差和不可见偏差；按分布环节不同，可分为人员偏差、设备设施仪器偏差、物料偏差、生产工艺偏差、生产环境偏差、物料标识偏差、试验室偏差、计算机化系统偏差、质量状态管理偏差、标准/制度/规程执行偏差、记录填写偏差、追溯性偏差、变更控制偏差、人为偏差和非人为偏差等；按可控状态不同，可分为可控偏差和动态不可控偏差。

     3. GMP体系~偏差的由来

     常见的产生偏差的原因包括但不限于以下内容：1）生产操作与指令不符，如投料顺序的改变、操作步骤的改变、增加或减少步骤、操作失误等；2）生产工艺参数发生改变，如调节设备的温度、时间、频率；3）生产过程出现异常，如设备突然停机、设备零件损坏、因水电气导致的中断等；4）洁净区环境不符合要求，如温度、湿度、压差；5）关键工序物料平衡、产品收率不符合规定；6）检验结果不合格；7）关键岗位人员变更，如关键生产工序、关键质量把控点、检验岗位；8）其他异常情况。

     4. GMP体系~偏差的处理流程

     根据新版GMP第247~254条要求和偏差处理的原则，偏差处理的主要流程通常如下图所示：其中1~7步为发生偏差时及时报告、调查并处理，即纠正（纠正效果可在偏差处理过程中判定）；8~13步为制定有效的纠正、预防措施，避免偏差的再次发生（有时在偏差处理时限内无法直接判定）；通过整个偏差处理流程以确保产品的质量和GMP的符合。

（图片源于CNKI）

   5. 国家对于GMP体系偏差的管理历程

   1982年，中国医药工业公司制定了《药品生产管理规范》（试行稿），比美国晚了将近20年，药品生产偏差管理也随之相对落后，1998年版的GMP中并未涉及偏差管理的内容，直到2008年1月1日实施的《药品GMP现场检查评定标准》中才首次吸纳偏差管理概念，要求生产中出现的偏差必须得到调查和记录，但也只是提出了框架式的管理要求。2009年国家食品药品监督管理局在组织修订我国GMP的过程中，吸纳了欧盟GMP的要求，首次在规范中引入偏差管理的内容，在生产管理的各要素部门均明确提出了偏差调查、处理及记录的要求。新版GMP在2011年3月1日正式实施，对硬件、软件、人员、现场的偏差都进行了具体的规定，并在质量保证和质量控制这一章单独列出了一节，对整个质量保证系统出现的偏差的处理进行了详细的规定。

    6. 国家对国内药企GMP体系偏差的调查

    原国家食品药品监督管理总局发布，2017年发现企业存在研发过程中生产质量管理规范执行不足、偏差及超标调查不充分、工艺验证不科学等问题；关于偏差的主要信息如下：

    1）存在对偏差结果未能及时调查，或者调查不深入、不全面，未能对产生的根本原因进行充分调查。特别是当发现稳定性试验数据偏离趋势的异常数据，未能引起足够重视，未及时开展调查，后期再查找原因变得十分困难。

    2）工艺验证出现偏差不能按照药品GMP要求进行记录、分析，不能找到根本原因并制定纠正与预防措施。

    3）偏差管理系统不能有效运行，一些偏差未开展偏差调查，部分偏差调查不充分。

    4）质量管理体系不能有效运行，存在系统性问题。如人员资质和数量与生产要求不匹配，未对偏差、超标结果进行有效识别、调查，变更未执行变更控制程序等。

 小结/小感

     国内大部分药企，对偏差概念的理解和偏差调查的理念存在一定的误区，认为企业内部报告太多偏差容易招致药监部门药品GMP检查员的盘问，随之会引发一系列对企业生产销售不利的结果。一旦出现问题，整改措施通常大部分集中于“对操作人员的再培训”，甚至部分企业还经常将偏差当作“挡箭牌”，利用“计划性偏差”频繁违反相应的生产、质量管理要求。其实，如上所示，出现偏差是非常正常的现象，而如何处理偏差，并在此基础上建立相应的纠正系统，更能体现一家药企的功底和实力！毕竟，对于制药行业，要想做大做强，“质量关”虽然非常重要，但也正在逐渐成为最低要求和标准！

     全文数据：1. ICH文件；2. CNKI；3. 新版GMP；4. NMPA网站

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