寻找神奇的药物——由中药华丽转身为化学药的趣闻

       人们常常说“医药同源”或“药食同源”，其实，化学药（西药）与植物天然药（中药）也有着密切的源泉，也可谓之“中西药同源”。譬如小檗碱（黄连素）源自于黄连，仙鹤草素源自于仙鹤草（龙牙草），麻黄碱源自于麻黄，丹参酮源自丹参中提取，东莨菪碱以洋金花（或天仙子、曼陀罗）为原料提取，颠茄以颠茄草（美女草）为原料提取。由天然植物或中药材提纯或修饰，转身为化学药的案例之多，举不胜举。今天，跟大家说说几个经典的案例。

源自《肘后备急方》启迪而生的抗疟药——青蒿素

       1967年，一个由中国各地50多个学术机构和产业机构参与的协作项目成立，目的是开发一种新型、更好的抗疟药。这一工作当时被称为“523项目”，工作内容不仅包括筛查当时中国传统药典中的几千种传统方剂，来自上海、北京和云南等地研究小组在化学合成方面也做出大量的工作。需要这种药物是因为当时参与越南战争的中国和越南人员对疟疾的担忧超过了对美国炸弹的恐惧，而且他们也没办法获得新的抗疟药。最终，青蒿被证明其提取物可部分有效地杀死疟原虫。1970年代初，它的有效活性晶体被分离出来，这一物质被中国人命名为青蒿素。

       青蒿为一种蒿草，又称黄花蒿，遍身翠绿，形似茵陈而叶不泛白，至夏渐高五、六尺，香气可人，秋深时节可开放细微的黄花。青蒿自古就是传统中医治疗疟疾的草药，可以“截疟”，传统医学使用青蒿有文字记载的历史至少有2000多年。但是，其中的有效成分是啥？如何有效地提取？能否加热萃取？科学家们束手无措，一筹莫展。1957年，时值毕业于北京医科大学药学系的中年药学科研者屠呦呦，刻苦钻研，她从医药学古籍《肘后备急方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取之，尽服之”得到启迪，原来古人希望青蒿以鲜榨汁饮用，提取中不能加热。于是，她就尝试把提取液乙醇（沸点为78度）改为低沸点的乙醚（沸点为34度），结果得到纯度极好且又稳定的半萜内酯过氧化物，命名为青蒿素。青蒿素也为开发又一新药物提供了灵感，而后又与酸结合为还原青蒿琥珀酸单酯。

       青蒿素主要损害传播疟疾的疟原虫，其破坏原虫滋养体的膜系结构，首先作用于食物泡膜、表膜和线粒体膜，其次是核膜和内质网膜，使之呈螺纹状或发生肿胀，核蛋白体自内质网脱落。由于食物膜发生变化，阻断疟原虫摄取营养的早期阶段，使疟原虫迅速发生氨基酸饥饿，形成自噬泡，并不断排出体外，最终内部结构瓦解而死亡。因此，青蒿素对疟原虫红内期有强大的杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫，给药后控制症状和原虫转阴时间的速度比奎宁和氯喹快，可透过血脑屏障对脑疟有效，但对红外期无杀灭作用。对抗氯喹、抗喹哌恶性疟具同样药效。

       青蒿素以片剂、油制剂、油混悬液和水混悬液口服或肌内注射给药，治疗间日疟1511例、恶性疟588例，结果全部治愈。治疗抗氯喹虫株恶性疟143例亦全部治愈；治疗凶险的脑型疟疾141例，结果治愈131例，治愈率为92.7%。应用青蒿素治疗，其退热时间和疟原虫转阴时间均比氯喹快。青蒿素不仅在国内，且在国外尤其是非洲立下汗马功劳，为数以几亿例的疟疾患者解除了病魔。

       2015年，鉴于屠呦呦老师对人类的卓越贡献，被授予诺贝尔医学奖，成为中国人第一个领取诺贝尔医学奖的药学家，家喻户晓的“共和国勋章”获得者。

从红曲中走出的调节血脂药—洛伐他汀

       相传于元代，云南昆明市富商中有一李姓大户，他们家开着一座客栈，客流不息，招牌菜就是红烧肉。李家的烧肉色泽诱人，香甜可口。最为神奇的是，他们家人天天食肉但却人人苗条，没有一个肥胖的，很多人百思不得其解。直到多年后，李家红烧肉的奥秘才被揭开。色泽诱人，肥而不腻，常吃不胖，就是源于李家红烧肉用的佐料就是红曲。红曲对于中国人并不陌生，作为一种食用色素和中药由来已久，驰名中外的红曲酒、腐乳、灌肠、樱桃肉、马蹄糕、红曲米中都可以找到红曲。红曲霉菌在大米中培养发酵而成的红曲，具有神奇的活血化瘀、健脾消食、降脂降压的作用，老百姓食用由来已久，现代人可以追忆的是上世纪80年代家家都泡的红茶菌，可谓一道风景线。2009年，中国绿叶集团终于从红曲中开发出降脂药血脂康，即“纯天然的他汀”—洛伐他汀。

       缘于红曲具有神奇的活血化瘀、健脾消食、降脂降压的作用的启迪。日本有一位从小就听着弗莱明从真菌中发现青霉素故事的微生物学家远藤章，也曾幻想从真菌中，找出新的抗生素，或者抑制人体内胆固醇合成的关键酶—羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的新药，此酶就像一块砖头，是建造细胞壁（麦角固醇）、细胞膜（胆固醇）、细胞骨架（类异戊二烯）的基本原料，换句话说，即是人体内促成胆固醇合成的一种酶（否则细胞存在缺陷或死亡）。1976年，远藤章在类似红曲霉菌的桔青霉里发现美伐他汀，其可使胆固醇降低约50%，但毒性极大，不能作为药品。同年，另一位日本三共公司的科学家，用母鸡来评估美伐他汀，他发现用药后可使蛋鸡的血浆胆固醇下降34%。1978年，日、美在土壤中的土曲霉菌中提纯到洛伐他汀（与美伐他汀结构上仅差一个甲基）；1985年，美国科学家发现了洛伐他汀可降低胆固醇而荣获诺贝尔医学奖。1987年洛伐他汀获得美国食品药品监管局的批准，成为第一个调节血脂药。此后，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀相继问世，开创了降脂治疗及心脑血管不良事件的预防新时代，科学家将这种神奇的药丸称为“降低胆固醇的青霉素”，赞美为“自然界送给人类的完美礼物”。

从植物活化石摘取的抗癌炸弹—紫杉醇

       紫杉亦称红豆杉、赤柏松，为一种常绿乔木，全身是宝，地栽高达25米，为世界的珍稀树种，属于濒临灭绝的国家一级保护植物，因此，紫杉也被称为植物王国的“活化石”。在地球上，紫杉可追寻出250万年历史，原来仅可观赏，但现在是集观赏和制药（抗肿瘤药）于一身，中药以东北红豆杉的枝和叶入药，功能主治为利尿、通经，用于治疗肾病、糖尿病。因其价格昂贵，具有“生物黄金”或“植物界的熊猫”之称。

       1967年6月，美国北卡罗莱纳州三角研究所的杜瓦博士和瓦尼博士从太平洋红豆杉中分离出了一种化合物（紫杉醇）并发现它具有广泛的抗癌作用，并在1971年发表了这一研究成果。紫杉醇分子是一个极其复杂的四环二萜类化合物。尽管紫杉醇对在组织培养中的恶性肿瘤实验中显示了极强的细胞毒性，但在被发现之后的近十年来并未能引起人们的足够重视。这主要源于三个方面的制约：首先紫杉的资源（零散分布于北半球）极为有限，没有形成规模巨大的自然的紫杉林，且联合国明令严禁采伐。其次，提纯数量极微，在12 kg紫杉树皮中仅可提炼出0.5 g的纯品。再者，紫杉醇的水溶性较差，水溶性对抗癌药十分重要，但紫杉醇在水中几乎不能溶解（最大溶解度约是1000 ml水中仅可溶解20 mg），静脉注射或滴注给药极不方便。于是，研发人员把研究方向定格于两块，一是寻求化学合成的紫杉醇；同时确定其治疗癌症的临床疗效。

       1979年，爱尔伯特爱因斯坦医学院的苏珊霍尔维茨报道了紫杉醇独特的活性作用机制，使它进入了成为一类新的肿瘤化疗药的雏形—抑制癌症细胞的分裂，阻止微管蛋白聚合成微管，阻止癌细胞的繁殖而发挥抗癌作用。

       人或动物的真核细胞（含有真核或被核膜包围的核的细胞）中，普遍存在的一种纤维结构，外形笔直，横切面呈圆管型，叫做微管。横管具有聚合和解聚的功能，可在维持细胞的形态、细胞分裂、信号转导及物质输送等过程中起着重要作用。而组成微管的蛋白质则称为微管蛋白，而细胞有丝分裂（包括癌细胞）与微管蛋白有着密切的关系。细胞有丝分裂后，这些微管又重新解聚成微管蛋白，瓦解和抑制微管可能优先杀灭异常分裂的细胞（癌细胞），一些重要的抗癌药如秋水仙碱、长春碱、长春新碱等都是通过阻止微管蛋白重新聚合而起到抗癌作用的。

       以上研究重新激发了人们对紫杉醇进一步研究开发的热情。同期，约翰霍普金斯大学医学院报道了紫杉醇对晚期卵巢癌的惊人疗效。1990年，施贵宝公司被美国国家癌症研究所指定为合作伙伴，共同对紫杉醇进行开发（通过化学方法合成），使其产业化。1992年12月，紫杉醇通过美国FDA批准，成为晚期卵巢癌的治疗药，随后又批准用于治疗乳腺癌。今天，紫杉醇已经被成功地广泛应用于包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、与艾滋病相关性卡波氏肉瘤在内的多种恶性肿瘤的治疗。而且紫杉醇对其它肿瘤的疗效正在被进一步研究，证明它对其它的多种肿瘤也有潜在的疗效。

由山羊豆发掘的二甲双胍成为无法撼动降糖药的首席

       中世纪的欧洲，山羊豆曾被称为“山羊芸香”“法国紫丁香”，是一种原产于欧洲南部和西南亚洲的豆科多年生草本植物。在中世纪，这种植物的地上部分被用来治疗鼠疫、蛇咬、瘴气、排尿困难，甚至还被用来饲养牲畜以增加奶制品产量。山羊豆作为中药的功效可止咳化痰、清热解毒等。有疼痛感明显的患者，山羊豆中药止痛效果较好，对一些伤风咳嗽、骨质疏松者也有强健筋骨作用。

       20世纪初，科学家发现山羊豆中的胍类可以降低动物的血糖水平，由此，医药科学家们投入极大热情来改造胍类衍生物。1922年，她们终于找到了一种低毒的胍类生物碱，即山羊豆素，可以缓解多饮多尿的症状；1927年药学家给家兔和犬注射较高剂量的山羊豆碱，出现了类似低血糖的症状，随后进行的人体试验验证了这一结论。一时间，一系列胍类衍生物被源源不断地合成出来—双胍类化合物的降糖潜能比胍类更强。随后科学家们又找到一系列的胍类衍生物（苯乙双胍、二甲双胍），以治疗2型糖尿病。1957年二甲双胍在法国首次临床应用，并给它起了个名字“格华止”，意为葡萄糖的吞噬者；1995年，美国批准上市；1998年，英国糖尿病前瞻性研究结果发布，充分肯定了二甲双胍对心血管保护的长期益处；2002年，欧盟批准二甲双胍用于10～16岁儿童2型糖尿病的治疗。2008年，美国内科年鉴发表的一项针对216个研究和两个系统回顾的荟萃分析显示：相对于其他口服降糖药（磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈非磺酰脲类等），二甲双胍能更有效地改善大血管病变发生的危险性，可控制体重，改善胰岛素敏感性和胰岛素抵抗。二甲双胍具有独自的药理学优势：

       （1）二甲双胍可减少或延缓葡萄糖在人体肠道的吸收，减少糖原生成，增加肌肉、脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢；

       （2）增加血糖的无氧酵解，抑制肝糖原的生成也减少肝糖的输出；

       （3）改善人体各组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素的抵抗；

       （4）可使糖合血红蛋白水平下降1%～2%，并使体重下降大约20%，尤其适宜伴体型肥胖的2型糖尿病者；

       （5）增加缺血组织的再灌注，减少患者心血管事件和死亡，降低糖尿病患者心力衰竭全因死亡率；

       （6）调节血脂谱，降低三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平，升高高密度脂蛋白胆固醇；

       （7）增加葡萄糖向粪便中排泄；

       （8）抑制肝癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等恶性肿瘤的增殖及生长，延缓肿瘤的发生及发展；

       （9）控制血压、降低外周血管的阻力，长期服用可减少大血管并发症发生；

       （10）促进分泌生长分化因子GDF-15而控制食欲，长期服用可减少进食量；

       （11）价格便宜，每天约合人民币2～8元。二甲双胍也是目前唯一被美国FDA批准可用于儿童2型糖尿病的降糖药；

       （12）服用安全，所致的低血糖反应风险小（单独服用不致发生低血糖反应）、肾毒性小，罕见高乳糖酸中毒的风险。

       迄今为止，包括中国、美国和国际组织制定的糖尿病诊治指南，如《国际糖尿病联盟指南（2013年版）》《美国糖尿病指南（2018年版）》《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》《美国内科医师指南2017年》《美国2型糖尿病口服降糖药治疗指南（2017年版）》均推荐二甲双胍作为2型糖尿病者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础（中国糖尿病防治指南把二甲双胍作为四级阶梯治疗方案的第一阶梯用药）。英国一项名为UKPDS3的临床研究显示：服用二甲双胍可使糖尿病终点事件风险下降32%，全因死亡和心肌梗死的风险分别下降36%和39%。二甲双已被推荐2型糖尿病阶梯治疗首选药，并贯穿终身治疗全过程。

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